编者按

溴莫尼定是一种高选择性第三代α2受体激动剂，自1996年阿法根®（0.2%酒石酸溴莫尼定）上市以来，不断有研究证实其良好的降眼压和潜在视神经保护作用。随着对青光眼药物治疗的精益求精，溴莫尼定的更新一代产品——阿法舒®加入到青光眼治疗大家族中，其采用低浓度溴莫尼定（0.15%）和新型防腐剂，在保证降眼压疗效的同时，进一步减少了不良反应，为患者提供更舒适的体验。为使广大眼科医师更深入地了解溴莫尼定，将其更好应用于临床造福患者，“舒之所至，目之所及”阿法舒®全国研讨会分别于6月14日、6月25日在上海和广州隆重举行，专家阵容强大。在上海会场，复旦大学附属眼耳鼻喉医院孙兴怀教授担任主席，江苏省人民医院袁志兰教授，复旦大学附属眼耳鼻喉医院陈君毅教授、戴毅副教授，以及上海交通大学医学院附属瑞金医院钟一声教授分别对溴莫尼定的作用机制、青光眼治疗中视神经保护策略和青光眼长期治疗的眼表保护策略等热点问题进行了深度解析，会议引起强烈反响。在广州会场，中南大学湘雅二医院唐罗生教授、暨南大学附属第一医院钟敬祥教授、云南省第二人民医院胡竹林教授、中山大学中山眼科中心卓业鸿教授共同主持会议，中山大学中山眼科中心刘杏教授、北京同仁医院李树宁教授，以及昆明医科大学第一附属医院钟华教授联袂出席会议，结合自身丰富临床经验进一步探讨溴莫尼定在青光眼治疗中的作用。更多精彩内容将在西安、北京延续……

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青光眼治疗双管齐下：降眼压兼顾视神经保护

溴莫尼定具有降眼压和潜在的视神经保护双重功效。在降眼压方面，溴莫尼定是α2受体激动剂，可以高选择性结合α2受体，引起眼压降低，并减少结合α1受体而引起的副反应。α2受体在眼部广泛分布，溴莫尼定通过作用于眼部不同组织来降低眼压：①可作用于神经末梢突触前，减少环磷酸腺苷（cAMP）的产生，减少去甲肾上腺素的释放，进而抑制房水生成；②可作用于血管平滑肌，通过收缩血管减少房水生成；③可作用于睫状体非色素上皮细胞，减少cAMP的产生，从而减少房水分泌；④可以舒张睫状体平滑肌，增加葡萄膜巩膜途径外流。溴莫尼定通过有效减少房水生成和增加房水经过非传统的葡萄膜巩膜途径排出量双重途径保障了其可靠的降眼压疗效。

除了传统的降眼压作用以外，溴莫尼定还有潜在视神经保护作用。青光眼的病理基础是RGC以凋亡的形式选择性丢失，许多机制参与启动RGC凋亡信号通路，最终导致程序性细胞死亡和RGC丢失（图1），因此青光眼视神经保护的治疗策略应该着眼于引起视神经损伤的非眼压依赖性因素，通过阻断RGC损害、增强促进RGC存活来维持视神经的结构与功能健康。溴莫尼定通过作用于以下靶点共同保护视神经：①神经营养因子：研究证实脑源性神经营养因子（BDNF）能够对抗谷氨酸导致的神经毒性，并能通过PI3K/Akt通路防止细胞凋亡，多项研究显示溴莫尼定能够上调RGC细胞中BDNF表达；②钙离子通道：眼压增高时，谷氨酸大量释放，进而激活两大Ca2+通道（L-型通道、NMDA受体通道），Ca2+大量内流导致线粒体内Ca2+超载，从而诱发细胞凋亡（图2），多项研究显示溴莫尼定对NMDA和L-型钙离子通道均有调节作用，可以抑制或消除Ca2+信号；③线粒体介导凋亡通路：Bcl-2家族是细胞凋亡的关键调节因子，其抗凋亡和促凋亡成员协同作用，发挥着细胞凋亡开关的作用（图3），研究显示溴莫尼定可以上调Bcl-2家族中抗凋亡蛋白Bcl-xL和pBad，并下调促凋亡蛋白Bax。

图1. 青光眼导致RGC凋亡的机制

图2. Ca2+通道在细胞凋亡中的作用

图3. Bcl-2家族在细胞凋亡中的作用

控制青光眼进展的重要策略——视神经保护

目前临床中抗青光眼药物种类繁多，包括β受体阻滞剂、α受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂（CAI）、前列腺素类似物（PGA）和固定联合制剂等，但是大多数药物都只具有降眼压的作用，目前已上市药物中只有α2受体激动剂溴莫尼定具有额外潜在视神经保护作用。

视神经保护药物的筛选有4条标准：①靶组织（视网膜）上存在受体；②穿透至玻璃体与视网膜达到一定药物浓度；③实验性视神经损伤模型出现RGC存活的增加；④通过临床随机对照研究完成概念验证。免疫组化和放射性配体结合实验显示大鼠、兔、猪、猴与人类视网膜存在所有三种亚型的α2受体（A，B，C）。激活α2受体，药物浓度需要达到2 nM，而局部应用0.2%溴莫尼定和0.15%溴莫尼定BID后平均玻璃体浓度可达185 nM和16.7 nM。那么，溴莫尼定在实验性视神经损伤模型和临床对照研究中的表现又如何呢？

多项动物模型研究和临床研究证实了溴莫尼定在视神经保护方面的作用。一项基础研究显示，多次溴莫尼定治疗对视神经钳夹伤致Thy1-CFP小鼠荧光蛋白阳性神经元的丢失具有保护作用（图4），视神经钳夹伤后第一周溴莫尼定的治疗作用最为显著，并且能够在后续观察中保持稳定（图5）。另一项研究显示在中央视网膜，溴莫尼定治疗组相对生理盐水组显著增加存活RGC达20%，视网膜其他区域溴莫尼定组同样增加更多RGC细胞的存活（图6）。溴莫尼定通过阻断由于谷氨酸兴奋性毒性引起的氧化应激反应，维持缺血性视网膜上Tfam/OXPHOS复合体的表达，从而达到保护RGC的作用。LoGTS是第一项显示了非眼压依赖性治疗方案用于青光眼治疗中可能性的研究，研究中低眼压青光眼患者接受0.2%溴莫尼定治疗组相较接受0.5%噻吗洛尔治疗组出现视野进展的风险显著降低（图7），并且所有时间点两组眼压值相似，提示存在非眼压依赖性视神经保护机制。综上所述，溴莫尼定完美契合了视神经保护药物的4条标准，其在有效降低眼压的同时还可以为青光眼患者提供额外视神经保护作用。

A、B为生理盐水对照组；C、D为多次溴莫尼定治疗组

图4. 视网膜表达荧光蛋白的神经元数量

图5. 荧光蛋白神经元丢失率对比

图6.视网膜各区域RGC细胞的存活率

图7. 视野进展对比

重视青光眼患者的眼表保护

有研究显示，在应用降眼压药物治疗的患者中，眼表疾病（OSD）患病率高达59%。德国青光眼伴干眼患者注册登记研究也得到以下结论：①OSD和干眼在青光眼患者中非常普遍（均超过50%）；②不同类型青光眼患者，干眼患病率存在一定差异，PEX>POAG>PDG；③青光眼病程越长，使用抗青光眼滴眼液的时间也就越长，干眼患病率也越高；④接受抗青光眼治疗药物的种类越多，干眼患病率越高，推测可能与眼药水中普遍添加的防腐剂相关。由此可见，青光眼患者的眼表保护对于疾病整体管理非常重要。

幸运飞艇全天计划 苯扎氯铵（BAK）可对青光眼患者眼表造成损害，是一种含氮的阳离子表面活性剂，存在于不同的滴眼液产品中。BAK之所以最初被添加入眼科制剂，是因为其可引起角膜上皮细胞分离，使药物的角膜通透性增加，但是BAK对眼表存在毒性，其毒性作用呈现时间、剂量依赖性，BAK的药代动力学特点决定其能够在眼部长时间蓄积，因此在应用各种滴眼液长期治疗青光眼的过程中，BAK可导致过敏、干眼、结膜下纤维化及假性天疱疮等问题，并可升高青光眼手术的失败率。阿法舒®在研发过程中改善了药物配方，不仅将溴莫尼定浓度调整为0.15%，在维持有效性的同时提高了眼表耐受性，而且防腐剂使用纯然®替代了BAK，在黏附剂和电解质方面也和前代药物存在差异（图8）。

图8. 配方比较

纯然®是稳定的氯氧化物复合物，主要包括二氧化氯和亚氯酸盐，通过氧化反应起到杀菌作用。纯然®性质非常温和，能将防腐剂引起的刺激性和角膜损伤风险最小化，自1996年被用作滴眼液的防腐剂，其安全性和有效性已得到长期验证。对于患者而言，纯然®可减少角膜损伤，并且见光分解，无累积毒副作用，适于长期使用，BAK敏感者尤其适用。除防腐剂成分以外，阿法舒®新配方还具有其他眼表保护机制：①pH值为6.6~7.4，与正常人泪液pH值范围（6.6~7.3）相似；②含有钠、钙、镁等电解质成分，与泪液成分相似，使用更舒适；③黏附剂羧甲基纤维素钠（CMC）为一种人工泪液成分，具有修复角膜损伤能力；④与阿法根®相比，降低了25%的眼部药物暴露。

总结

阿法舒®配方相较既往药物有了明显改进，多项临床试验也已证实了其独特的优势：①其为降眼压/视神经保护的明智之选；②降眼压效果显著，与阿法根®降眼压有效性相当，降眼压效果强于CAI；③具有潜在视神经保护作用，可减缓视野损害，延长视力年；④全新配方，更安全，更舒适。阿法舒®的长期眼表安全性以及有效性是其作为青光眼长期附加治疗的重要优势。阿法舒®全国研讨会的召开也承载着美好的寓意：由于阿法舒®具有上述优势，因此希望“舒之所至，目之所及”，即希望阿法舒®能够给予患者在青光眼治疗上安全有效的明智选择以及舒适的用药感受，同时也希望阿法舒®降眼压和潜在的视神经保护功能能让患者从容淡定地用眼睛感知生活中更多美好之处，为患者视觉感受带来全面获益！

（来源：《国际眼科时讯》编辑部）

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